21世紀經濟報道記者季媛媛上海報道  中國原研創(chuàng)新好藥，正不斷在國際舞臺上綻放光彩。

據GBI發(fā)布的新藥審批專題報告，2021年我國新藥審批全面加速，共82種新分子（按有批準文號的西藥分子名計，不區(qū)分劑型）首次在國內上市，這是自2017年中國加入國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）以來批準新藥最多的一年，也是中國藥品審批具有里程碑意義的一年。尤其值得關注的是，本土企業(yè)自主創(chuàng)新成果在2021年集中落地，自研新藥占比高達35.8%，與進口新藥齊平，這體現了國內企業(yè)開啟創(chuàng)新轉型的決心，并且初見成效。

隨著國內創(chuàng)新藥研發(fā)實力的快速提升，藥物創(chuàng)新性和研發(fā)效率的優(yōu)勢受到全球認可，新藥“出?！睂τ谄髽I(yè)而言勢在必行。但“出?！北緹o須如此迫切，只是在帶量采購、醫(yī)保談判、創(chuàng)新藥內卷加劇等沖擊下，國內創(chuàng)新藥企被迫尋找新的出路和發(fā)展空間。考慮到太平洋彼岸的美國市場存在著巨大的市場空間和想象空間，國內企業(yè)爭相將海外戰(zhàn)略付諸實踐，加速全球化進程。

另據西南證券梳理，隨著我國于2017年正式加入ICH，License out交易日趨活躍。截至2022年上半年，國內公司License out交易項目共149個，其中2020年呈現爆發(fā)式增長，實現42筆交易。2021年我國License out發(fā)展更是漸入佳境，53筆交易創(chuàng)下新高。從靶點分布情況來看，PD-(L)1依然是最火爆的靶點，其次是BCMA、VEGF、HER2、CD19等熱門靶點。除了以上靶點外，一些創(chuàng)新靶點，如TIGIT和SHP2，以及部分雙抗項目和CAR-T項目，也逐步開啟海外授權之旅。 

從截至2022年上半年的企業(yè)出海情況看，國產醫(yī)藥企業(yè)出海之路并不順利，創(chuàng)新藥企如何走穩(wěn)“出?！敝?？備受業(yè)內人士關注。 

聚焦源頭創(chuàng)新 

IQVIA數據顯示，近年來，中國腫瘤藥物市場規(guī)模從2016年的48億美元增長到2021年的130億美元；2021年其他新興市場的總規(guī)模為120億美元。2021年中國腫瘤藥物支出超過其他新興市場之和，主要是受創(chuàng)新療法的加速引入、品牌藥體量增大以及仿制藥廣泛使用等綜合因素驅動所致。

以非小細胞肺癌（NSCLC）治療為例，間質-上皮細胞轉化因子（MET）被認為是重要的治療靶點，而MET基因中剪切位點的突變可以導致 MET14號外顯子跳躍突變，被認為是腫瘤發(fā)生的主要驅動機制。在選擇性MET抑制劑上市之前，MET14號外顯子跳躍突變的肺癌患者缺乏高選擇性的靶向治療藥物，而選擇性MET抑制劑賽沃替尼的出現，為此類患者提供了新的治療選擇，成為中國罕見靶點創(chuàng)新藥的重要標桿。

上海市交通大學附屬胸科醫(yī)院、上海市肺部腫瘤臨床醫(yī)學中心主任陸舜教授曾在《柳葉刀·呼吸醫(yī)學》雜志發(fā)表了一項Ⅱ期研究成果，明確了選擇性MET抑制劑賽沃替尼對MET14號外顯子跳躍突變NSCLC患者具有良好的抗腫瘤活性和可接受安全性。

陸舜教授近日在首屆MET高峰論壇上對21世紀經濟報道記者表示，中國的臨床研究產品推向市場最終目的還是要惠及患者，一款創(chuàng)新藥的最終成功不僅僅是科學上的成功，還需要有一個社會價值，那就是要能夠惠及患者。希望本土原研、國內首創(chuàng)的1類創(chuàng)新藥賽沃替尼盡早納入醫(yī)保范疇，以合理價格惠及少見靶點突變肺癌患者，幫助患者實現有藥可醫(yī)、好藥可及。此外，賽沃替尼目前正在肺癌、胃癌和腎癌等多個瘤種進行全球注冊性試驗，這意味著國產原研藥不僅能惠及更多疾病領域的中國患者，也能夠走出國門，讓世界看到中國好藥。

“近十年左右，肺癌靶向治療發(fā)展日新月異，除EGFR等研究比較透徹的常見靶點外，MET基因變異等逐步進入人們視野。在歷經重重臨床考驗后，賽沃替尼展現出優(yōu)越的療效與安全性，打破了NSCLC患者重度依賴進口藥的困境。這是由中國藥企主導，以中國NSCLC患者為研究對象的自研選擇性MET抑制劑，意味著我們擁有了媲美國際前沿治療效果的原創(chuàng)好藥，也為創(chuàng)新藥‘出海’走向國際樹立了標桿。”陸舜教授強調，中國創(chuàng)新首先是在機理上的創(chuàng)新，如果在機理上創(chuàng)新就是源頭創(chuàng)新，沒有的話你談不上真正的創(chuàng)新。

不過，源頭創(chuàng)新，需要真金白銀的支持和對失敗風險的包容。例如，2021年12月，萬春藥業(yè)普那布林在美國上市申請遇挫，FDA指出普那布林提供的注冊試驗結果不足以證明其獲益，需要進行額外的對照試驗提供支持CIN適應癥的實質性證據。公告當日，受此事件影響，萬春藥業(yè)美股股價暴跌61%。

而目前很多市場化資本更愿投入于靶點明確且能快速上市的產品。實際上，資本和企業(yè)都不能急功近利，應關注研發(fā)長期布局，加強基礎科研和投入，新機制和新靶點的開放倒逼創(chuàng)新藥企避開同質化競爭，引導努力邁向“原始創(chuàng)新”的階段，加強“first-in-class”創(chuàng)新藥的研發(fā)，加強國際合作避開擁擠賽道，注重未滿足重要品種研發(fā)。

基于臨床試驗

此前，世界銀行發(fā)布的報告“推動中國創(chuàng)新-最佳國際實踐”提出9條具體建議，其中要點包括：加強基礎科研研究和投入。美國NIH和NSF負責60%的年科學基礎研究經費的撥款。對比2017年OECD國家17%的R&D投入在基礎科研研究中，而我國不到5%。 

而放眼全球市場，中國本土創(chuàng)新藥要想在美國上市，臨床試驗的設計就要考慮納入歐美患者人群，這也是影響中國本土創(chuàng)新藥能否獲得國際認可的重要因素。

實際上，在創(chuàng)新藥“出海”走向國際方面，百濟神州澤布替尼被認為是成功的代表之一。百悅澤?（澤布替尼）是一款由百濟神州科學家自主研發(fā)的布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制劑，目前正在全球進行廣泛的臨床試驗項目。 

有別于大多數依賴CRO外包的做法，百濟神州搭建全球多中心臨床試驗體系，以保證在全球范圍內自主執(zhí)行臨床開發(fā)工作。根據百濟神州披露，2021年，澤布替尼在美國市場實現7億元銷售額，國內市場實現6億元銷售額，美國市場銷售額超越國內市場，充分驗證了全球市場的廣闊潛力。

在中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院（血液學研究所）主任醫(yī)師易樹華看來，創(chuàng)新藥在考慮出海之前必須關注三點：一是，產品的市場規(guī)模，如果創(chuàng)新藥的市場人群很小，就沒有必要去出海；二是，產品的適用人群，到底適不適合西方人，比如很多中成藥，就完全沒有出海的必要；三是，產品在國際市場是否“同質化”，比如表觀遺傳學的一些藥物，在西方已經很多，國內的西達苯胺專注做國內就已經很好了，這類藥品也完全沒有出海的必要。

“從藥品本身出發(fā)，一旦決定市場份額或者市場利潤可觀，企業(yè)決定出海，就要奮不顧身按國外全球臨床試驗研究思路，一步一個腳印、一步都不能差，需嚴格按照要求去做。在研究設計上沒有捷徑可走，要打入全球真的沒有任何捷徑可走，一定要一步一個腳印走下來才能成功。”易樹華說。

阿爾弗雷德健康中心淋巴瘤服務部負責人Constantine Tam教授在接受21世紀經濟報道記者采訪時也表示，對于研究者或者醫(yī)生而言，在設計臨床試驗研究的時候必須要知道當地目標地區(qū)醫(yī)生的需求以及患者的需求，需要更好的滿足患者的需求。“藥企需要清晰的明白FDA相關的要求，以此為基礎進一步設計臨床試驗，這對于最終的結果得到相應當地官方機構的認可也是非常重要。我們也知道如果是一個全球化的實驗，當然需要全球化的患者和人群，需要在患者入組的時候，在設計的時候就有所考量。”Constantine Tam教授說。

國際化合作

除了聚焦臨床試驗，瞄準源頭創(chuàng)新，從當前模式來看，借“船”出海，或是聯手出海則成為創(chuàng)新藥企出海的聚焦方向。 

一方面，包括License out，專利授權，中國藥企把自己產品的海外/全球權益賣給海外企業(yè)。海外企業(yè)接過接力棒，負責后續(xù)的臨床開發(fā)、申報上市、生產和銷售等工作。這也是目前我國企業(yè)采用最多的“出?！狈绞?。另一方面，中國藥企和海外藥企聯合開發(fā)，分擔成本和收益，是一種折中的形式；或股權授權、銷售渠道合作等，主要通過找到當地某方面比較成熟的企業(yè)，實現收購、兼并。

2022年3月1日，由傳奇生物與楊森生物共同開發(fā)的CAR-T產品西達基奧侖賽獲得美國FDA批準，商品名：CARVYKTI，成為國內首款成功“出?！钡募毎委煯a品，也是全球第2款獲批的BCMA CAR-T治療產品。這一“出?！崩锍瘫录箻I(yè)內備受鼓舞。然而，西達基奧侖賽的美國上市之路也曾遇到波折，一度將PDUFA（處方藥用戶付費日期）從2021年11月29日推遲至2022年2月28日。在此期間，雙方進行多次通信，并于2021年10月進行重大調整。 

據有關業(yè)內人士分析認為，由于FDA延期不涉及臨床數據層面，意味著西達基奧侖賽的臨床試驗結果還是被FDA認可的。延期的主要原因可能在于監(jiān)管方面對于細胞療法的審核更加趨于謹慎，也可能是由于新冠疫情導致的審查程序受阻。 

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院血液科主任李建勇教授在接受21世紀經濟報道記者采訪時介紹，創(chuàng)新藥企進行臨床試驗要具備充分的現金流，并且需要對產品具有足夠的信心，也就是說產品的基礎研究必須扎實。此外，出海必須具備一定的計劃，并非跟風而為，在考慮出海之前必須符合國際規(guī)矩、標準，否則很容易失敗。 

在藥品監(jiān)管新政掀起的產業(yè)變革下，具備強大商業(yè)化能力的跨國企業(yè)與深耕本土創(chuàng)新藥品研發(fā)的中國企業(yè)強強聯手，儼然成為了共同推動新藥研發(fā)、上市與出海、快速惠及患者的行業(yè)新趨勢。比如華領醫(yī)藥與拜耳就葡萄糖激酶激活劑類（GKA）糖尿病治療藥物多扎格列艾建立戰(zhàn)略合作、和黃醫(yī)藥與阿斯利康就中國首款選擇性MET抑制劑賽沃替尼達成戰(zhàn)略合作、禮新醫(yī)藥與美國Turning Point公司針對創(chuàng)新抗體偶聯藥物（ADC）LM-302達成海外獨家授權合作。

和黃醫(yī)藥首席執(zhí)行官兼首席科學官蘇慰國博士在上述論壇上對21世紀經濟報道記者等指出，隨著“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃等政策利好頻出，加速了中國創(chuàng)新藥品研發(fā)和上市的步伐，國產創(chuàng)新藥歷經了“跟跑”到“并跑”再到如今“領跑”的新階段。

“中國的創(chuàng)新和黃作為一分子個人還是非常樂觀的，我們會做的原始創(chuàng)新越來越多走出國門，但是基于目前還是有很多阻力也有很多環(huán)境的影響，所以不管是自己去做還是會跟包括阿斯利康在內的國際大公司一起合作，我覺得都是可以選擇的，而如果雙方合作的比較順暢，同樣可以做到‘1+1>2’的效果。”蘇慰國說。